以往有研究者提出,二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)、胸苷酸合成酶(TYMS)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性可预测氟尿嘧啶(FU)的毒性,但德国斯图加特大学Schwab等的新研究却表明,这些基因多态性预测FU毒性的价值有限。该论文在线发表于2008年2月25日的J Clin Oncol。
该多中心前瞻性临床试验纳入了683例接受FU单药治疗的癌症(主要为结肠癌)患者。结果显示,3至4级毒性反应(腹泻、黏膜炎或白细胞减少症)发生率为16.1%,无不良反应相关死亡。
多变量分析发现,基因型、女性、FU给药模式和叶酸应用为FU毒性的独立危险因素,但DPYD、TYMS和MTHFR基因多态性预测FU毒性的价值有限。在110例发生3至4级毒性反应患者中,仅6例存在DPYD*2A基因型,即其预测FU毒性的敏感性仅为5.5%,其中预测黏膜炎和白细胞减少症的敏感性分别为7.7%和13%。TYMS VNTR与腹泻相关,其预测腹泻的敏感性为57%,但缺乏特异性。
该研究的另一重要发现是,DPYD*2A基因型对FU毒性的预测与性别显著相关,在6例男性携带者中有5例发生毒性反应,而在7例女性携带者中仅有1例发生。
由此,临床医师在评估FU的毒性时,应综合考虑遗传学因素和包括性别、FU给药模式及叶酸应用在内的非遗传学因素。