骨关节炎的发生可能与以下的一些因素有关：
遗传因素
一项研究发现，30％的手部骨性关节炎和65％的膝关节骨性关节炎与遗传因素有关。另一项研究表明，父母与孩子之间或同胞姐妹之间骨性关节炎的相关性远高于夫妻之间。
肌肉无力
一般认为骨性关节炎会导致腿部肌肉的废用，引起肌肉无力和萎缩。最近的研究证实，股四头肌的虚弱会引起早期的骨性关节炎。
解剖结构的异常
比如膝内翻或膝外翻会使关节的负重面不均衡，常导致一侧软骨破坏而另一侧软骨完好。
关节创伤或关节附近有创伤
如骨折波及关节面，韧带撕裂造成关节不稳，以及半月板损伤都能引起膝关节的异常磨损。另外，某些使关节反复受到应力刺激的活动，如频繁或反复地抬举重物，蹲、跪等动作可造成关节的损伤，引起软骨的退变。
体重超重
特别是超重的妇女，患膝关节骨性关节炎的可能性较大。近期研究提示，妇女的肥胖和膝关节骨性关节炎之间存在着因果关系。
激素水平的变化
妇女绝经后雌激素水平下降可引起软骨成分的变化。骨性关节炎多见于中老年女性，特别是绝经期前后的妇女，说明该病可能与体内激素水平的变化有关。
其他疾病
例如，关节感染可能改变软骨的化学成分而导致骨性关节炎。