肿瘤标志物是癌细胞生长过程中产生的一种或几种正常情况下没有的或含量很低的特异性物质,或是宿主细胞因癌细胞入侵而过量产生的正常细胞组分。肿瘤标志物存在于组织、细胞、血液或体液中,可用生物化学、免疫学或分子生物学方法对其进行定性或定量检测,目前最常用的是酶联免疫吸附法(ELISA)和放射免疫分析法(RIA)。肺癌是最常见的一种恶性肿瘤,全球每年约有98.9万人死于肺癌,因此,早期诊断、早期治疗至关重要。目前肺癌的辅助检查方法有很多,如胸部X线片及CT、纤维支气管镜、病理检查、正电子发射体层扫描(PET)、血清肿瘤标志物和基因诊断等等,下面仅就肿瘤标志物在肺癌中的临床应用作一叙述。
细胞角蛋白21-1片段
细胞角蛋白21-1片段(CYFRA21-1)细胞角蛋白19的两个可溶性片段。它存在于肺癌和食管癌等上皮起源肿瘤细胞的胞浆中,细胞被破坏时释放入血,故CYFRA21-1可作为肺癌的肿瘤标志物。正常人及肺部有良性病变者血清CYFRA21-1多<3.3ng/ml,其水平与年龄、性别和吸烟等因素均无关。有研究发现,原发肺癌患者血清CYFRA21-1浓度明显升高,若以>3.5ng/ml为标准,肺癌患者CYFRA21-1的阳性率为50%~60%。CYFRA21-1诊断不同组织类型肺癌的敏感度也不同,其对肺鳞癌的敏感度最高,阳性率约60%~80%,其次为腺癌,小细胞癌最低。
血清CYFRA21-1水平随肿瘤分期的增加逐渐升高,其还能预示肺癌预后,并有助于判定手术疗效。
鳞状细胞癌相关抗原
有研究发现,肺鳞癌时鳞状细胞癌相关抗原(SCC-Ag)阳性率约60%,而其他类型肺癌时阳性率不足30%。SCC-Ag阳性率还与肺鳞癌分期呈正相关,Ⅰ期、Ⅱ期阳性率较低,Ⅲ期、Ⅳ期阳性率较高。因此,SCC-Ag是肺鳞癌较特异的肿瘤标志物。另外,SCC-Ag还有助于在术后早期预测肺癌手术效果,患者接受根治性手术后,该抗原将在72小时内转阴,而接受姑息性切除或探查术者术后SCC-Ag仍高于正常值。术后肿瘤复发或转移时,此抗原会在复发的临床表现出现之前再次升高。在无转移或复发时,该抗原会持续稳定在正常水平。
SCC-Ag升高还可见于子宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、食管癌等恶性肿瘤。患肝炎、肝硬化、肺炎、结核、肾功能衰竭等疾病时该抗原也可有一定程度的升高。
神经元特异性烯醇化酶
烯醇化酶是一种哺乳动物组织中普遍存在的糖酵解酶,神经元特异性烯醇酶(NSE)为其5种同工酶之一。神经内分泌细胞和神经源性肿瘤中含有大量NSE。小细胞肺癌(SCLC)是一种起源于神经内分泌细胞的肿瘤,因此NSE是其重要标志物。免疫组化和放免研究显示,SCLC患者NSE阳性率约为60%~80%,非小细胞肺癌患者阳性率<20%。因此,NSE有助于SCLC的诊断及其与非小细胞肺癌的鉴别诊断。NSE 还是肺癌化疗效果观察和随访的有效指标,对化疗产生反应后此酶水平会下降,病情完全缓解后其可达正常水平。
患神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等肿瘤时血清NSE也可增高。
组织多肽抗原
组织多肽抗原(TPA)由细胞角质蛋白8、18和19组成,由处于增殖期的细胞产生并释放,因此,TPA的水平直接反映了细胞增殖、分化和肿瘤的浸润程度。血清TPA 在各种组织类型的肺癌患者体内均增高,无明显组织特异性。一些研究提示,TPA诊断肺癌的敏感性与CYFRA21-1相当,阳性率约61%,将110U/L作为PTA临界值时其诊断肺癌的特异性约为95%。治疗前患者血清TPA浓度与肺癌的TNM分期呈正相关,治疗后血清TPA浓度随患者对治疗的反应率增加而下降,TPA水平越高,患者生存期越短。
除肺癌外,膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤患者均会出现血清TPA升高。急性肝炎、胰腺炎、肺炎和胃肠道疾病以及妊娠的最后3个月也可见血清TPA 升高。
胃泌素释放肽前体
胃泌素释放肽前体(ProGRP)是近年来新发现的一种SCLC肿瘤标志物,国内外研究均表明,它不仅可用于SCLC的早期诊断,还有助于判断治疗效果及早期发现肿瘤复发。其正常参考值为0~46ng/L(ELISA法测定)。SCLC患者血清ProGRP阳性率约为68.6%,其病情也与血清ProGRP浓度变化密切相关。
值得注意的是,部分慢性肾功能衰竭患者血清ProGRP也可升高,故临床检测时宜同时检查患者的肾功能。
癌胚抗原
癌胚抗原(CEA)是一种糖蛋白,胎儿早期的消化管细胞及某些组织均有合成CEA 的能力,胎龄6个月以后其分泌量逐渐减少,出生后分泌量极低,但某些恶性肿瘤患者的血清CEA可升高。有文献报告,40%~80%的肺癌患者可出现CEA升高。血清CEA水平的动态变化能反映患者对治疗的反应和预后,其测量值进行性升高者多预后不良。
患结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤时,CEA 也可有不同程度的升高。此外,患肠道憩室炎、直肠息肉、炎性肠病、肝硬化、肝炎、胰腺炎、肺气肿、哮喘等良性疾病时也常见CEA轻度升高。
除上述肿瘤标志物外,癌胚抗原153(CA153)、癌胚抗原242(CA242)等也对肺腺癌的诊断有一定参考价值。
近年来,有关肺癌肿瘤标志物研究取得了一些进展,这些标志物不仅对部分胸部影像和病理等检查难以确诊的可疑肺癌患者的诊断有一定帮助,而且对判断肺癌患者的治疗效果、预后及复发等情况也具有一定价值。选择性地联合检测上述指标,对诊断肺癌的临床价值更大,值得进一步研究和推广。